Sepak terjang Anies Baswedan di bidang pendidikan dan akademisi membuatnya diberi amanat menjadi Menteri Pendidikan dan Kebudayaan Republik Indonesia di Kabinet Kerja pemerintahan Presiden Joko Widodo dan Wakil Presiden Muhammad Jusuf Kalla. Ia menjadi salah satu menteri dari kalangan profesional di kabinet.
Gebrakan pertamanya sebagai menteri adalah perubahan mekanisme pelaksanaan Ujian Nasional, Kurikulum 2013, dan sertifikasi guru. Anies berpandangan bahwa pendidikan adalah kunci peningkatan kualitas manusia, di mana perlunya peran guru yang begitu sentral, sehingga kualitas guru juga harus ditingkatkan.
Presiden Joko Widodo memutuskan untuk melakukan perombakan kabinet yang mengharuskan Anies Baswedan digantikan oleh Muhadjir Effendy, seorang Rektor Universitas Muhammadiyah Malang. Pemberhentian Anies dinilai bahwa dirinya kurang memprioritaskan program presiden, yakni Kartu Indonesia Pintar.
Pada 23 September 2016, Prabowo Subianto mengumumkan bahwa Anies dicalonkan sebagai calon gubernur (Cagub) yang disandingkan dengan Sandiaga Uno, pengusaha dan politikus Partai Gerindra sebagai calon wakil gubernur (Cawagub).
Prabowo memberikan restu dan dukungan kepada Anies – Sandi menjadi salah satu Paslon pada Pilkada DKI Jakarta 2017.
Anies dan Sandiaga Uno diusung oleh Gerindra dan PKS memenangkan pemilihan umum gubernur DKI Jakarta tahun 2017 mengalahkan Basuki Tjahaja Purnama. Beberapa pengamat menilai bahwa kampanye ini sarat dengan politisasi isu SARA.
Sebagai gubernur, Anies mengubah sistem sewa rumah susun, membatalkan beberapa proyek reklamasi di Teluk Jakarta, membentuk Tim Gubernur Untuk Percepatan Pembangunan (TGUPP), memfokuskan pembangunan sumur resapan untuk menanggulangi banjir Jakarta, dan membangun Stadion Internasional Jakarta. Melanjutkan janji kampanyenya, ia mengimplementasikan program pembentukan wirausahawan baru melalui OK Oce.
Pada 16 Oktober 2017, Anies dan Sandiaga dilantik dan mengangkat sumpah jabatan oleh Presiden Joko Widodo di Istana Merdeka, Jakarta. Pelantikannya dihadiri oleh Prabowo Subianto, Wahidin Halim, Oesman Sapta Odang, dan para menteri di Kabinet Kerja, serta tamu undangan lainnya, termasuk mantan rivalnya dalam Pilkada DKI Jakarta 2017, Agus Harimurti Yudhoyono. Djarot Saiful Hidayat yang merupakan gubernur pendahulu Anies berhalangan hadir dalam pelantikan.
