Di masa jabatannya sebagai Menteri Koordinator Bidang Politik, Hukum, dan Keamanan, Mahfud ditugaskan oleh presiden Joko Widodo untuk menduduki jabatan Menteri Dalam Negeri (ad interim) ketika menteri definitif, Tito Karnavian melakukan diplomasi ke Singapura pada 2020. Kemudian, ia juga didapuk menjadi Menteri Pendayagunaan Aparatur Negara dan Reformasi Birokrasi (ad interim) sewaktu menteri definitif,[8] Tjahjo Kumolo mengalami sakit hingga akhirnya meninggal dunia. Ia kembali menjabat jabatan yang sama pada 16 Juli 2022 sebagai pelaksana tugas menteri.
Mahfud MD pernah menjabat sebagai Ketua merangkap hakim pada Mahkamah Konstitusi periode 2008–2013. Sebelumnya ia merupakan anggota DPR dan Menteri Pertahanan pada Kabinet Persatuan Nasional.
Ia meraih gelar Doktor pada tahun 1993 dari Universitas Gadjah Mada. Sebelum diangkat sebagai Menteri, Ia adalah pengajar dan Guru Besar Hukum Tata Negara di Universitas Islam Indonesia (UII), Yogyakarta. Semasa muda ia juga aktif sebagai aktivis Pelajar Islam Indonesia[14] dan Himpunan Mahasiswa Islam.
Dilahirkan di Omben, Sampang, Jawa Timur dengan nama lahir Mohammad Mahfud yang merupakan nama pemberian sang ayah. Pada saat menduduki Pendidikan Guru Agama Negeri—setingkat dengan sekolah menengah pertama atau madrasah sanawiah— di Pamekasan, terdapat lebih dari satu siswa yang memiliki nama yang sama dengan Mahfud. Sehingga, ketika nama Mahfud disebutkan oleh gurunya, kedua-duanya mengacungkan tangan.
Salah satu guru di sekolahnya yang bernama Asbun Nawawi akhirnya menyematkan kedua pemilik nama Mahfud ini dengan sebutan “Mahfud A dan dirinya, yakni “Mahfud B”. Tujuannya untuk membedakan dirinya dengan murid-murid lain yang bernama Mahfud di sekolahnya.
Beberapa hari setelahnya, guru-guru di sekolahnya tersebut mencanangkan agar penyebutan kedua pemilik nama Mahfud ini menggunakan nama ayah di belakang namanya. “Mahfud A” diubah namanya menjadi Mahfud Musyaffa dan “Mahfud B” menjadi Mahfud Mahmodin.
